Błędne zmiany w genie Fibulin 5 i związane z wiekiem zwyrodnienie plamki ad 6

W sumie zaobserwowaliśmy 27 takich zmian, a wiele z nich może powodować AMD. Piętnaście z tych 27 zmian dotyczy pozostałości, które są całkowicie zachowane wśród wszystkich gatunków, dla których wyrażone znaczniki sekwencji mogłyby zostać zidentyfikowane przy pomocy naszej strategii wyszukiwania. Jednak cztery geny fibuliny mają również jedną lub więcej odmian aminokwasów, które były obecne u pacjentów i kontrolnych, a osiem z nich (obecnych u 12 pacjentów) było obecnych tylko w grupie kontrolnej. Jedynie zmiany w fibulinie 5 były istotnie bardziej liczne wśród pacjentów niż kontrole. Wszystkie siedem zmieniających aminokwas wariantów fibryny różniły się od siebie. Gdybyśmy zaobserwowali tylko jedną odmianę, istnieje możliwość, że nierozpoznana różnica w pochodzeniu może istnieć pomiędzy pacjentami i kontrolami lub że zaobserwowana zmienność jest w nierównowadze powiązania z prawdziwą zmiennością chorobotwórczą w pobliżu. Jednakże, biorąc pod uwagę, że zaobserwowano siedem różnych odmian, najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że same zmiany są rzeczywiście zaangażowane w chorobę. Sześć z tych wariantów było całkowicie zachowanych wśród czterech do sześciu gatunków, dla których wykryto homologię. Ekspresja fibuliny 5 w nabłonku barwnikowym siatkówki (tkanki, w której gromadzą się druzy) oraz homologia między fibuliną 5 i fibuliną 3 (genem, który powoduje ludzką chorobę plamki żółtej) są kolejnym dowodem na to, że fibulina 5 odgrywa rolę w patogenezie AMD.
U wszystkich siedmiu pacjentów z odmianami aminokwasów tego genu stwierdzono fenotyp obejmujący małe, okrągłe, jednolite druzy. Po raz pierwszy opisane przez Gassa w 1977,28 takich druzach (gdy są bardzo liczne) są określane przez klinicystów jako podstawowe laminarne lub kutikularne druzy. Gass i in. później zaobserwowano, że pacjenci z tym fenotypem są podatni na duże oderwania nabłonka barwnikowego siatkówki. [29] Obserwacja ta sugeruje, że nieprawidłowość molekularna, która powoduje powstanie tego typu druzów, może również zmienić przyłączenie nabłonka barwnikowego siatkówki do błony Brucha. Fotografie pięciu z siedmiu pacjentów w tym badaniu z odmianami fibuliny 5 ujawniły obszary odrywania nabłonka barwnikowego siatkówki (Figura 2). Odciski kutykularne i oderwania nabłonka barwnikowego siatkówki są obecne u co najmniej 20 procent pacjentów z AMD. Zatem zmiany sensusu w genie fibuliny 5 nie mogą być jedyną przyczyną tego fenotypu.
Mechanizm, dzięki któremu heterozygotyczne mutacje missense w genie fibuliny 5 mogą powodować zwyrodnienie plamki żółtej nie jest znany. Fakt, że zmiana missense powodująca druzy w blisko spokrewnionym genie fibuliny 3 jest związana z nieprawidłowym fałdowaniem i zaburzonym wydzielaniem z komórek nabłonka barwnikowego siatkówki18, podnosi możliwość, że podobny mechanizm może działać co najmniej dla niektórych z obserwowanych zmian. Jak już wspomniano, fibulina 5 jest niezbędna do polimeryzacji elastyny u ludzi i myszy.24-26 Elastyna jest głównym składnikiem wielowarstwowej struktury, znanej jako membrana Brucha, w której występuje forma drusenowa i możliwe jest, że zmniejszone ilości fibuliny 5 białko w przestrzeni zewnątrzkomórkowej – lub zmiany w określonych resztach, które są ważne dla interakcji z tropoelastyną – zmieniają normalny skład elastyny w obrębie błony Brucha Możliwe jest również, że interferencja z jakąś inną funkcją fibuliny 5, taka jak przyłączenie komórek za pośrednictwem integryny, 25 będzie udowadniać w dalszych badaniach, że jest mechanizmem zaangażowanym w AMD związaną z fibuliną. Fakt, że wszyscy nasi pacjenci z mutacjami missense w genie fibuliny 5 mieli jakiś widoczny w oczach oczodołu oderwanie nabłonka barwnikowego siatkówki, poparłby taką hipotezę.
Podsumowując, wykazaliśmy znaczący związek między zmiennością sekwencji u członków rodziny genów fibuliny a typową AMD – najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku w krajach rozwiniętych. Ponadto, wykryliśmy szereg innych zmian zmieniających aminokwasy w innych genach fibulii u naszych pacjentów z AMD, a stopień ewolucyjnej ochrony niektórych z tych reszt sugeruje, że one również mogą brać udział w patogenezie tej choroby . Te odkrycia powinny zintensyfikować zainteresowanie komponentami błony Brucha jako ważnymi uczestnikami patofizjologii AMD i mogą ułatwić rozwój mysiego modelu AMD. Taki model byłby przydatny w poszukiwaniu leków i innych interwencji w tej powszechnej przyczynie ślepoty.
[podobne: ceftriakson, monoderma, busulfan ]
[podobne: deka sterydy, opatanol cena, glukometr optium xido ]