Błędne zmiany w genie Fibulin 5 i związane z wiekiem zwyrodnienie plamki

Związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (AMD) jest najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku w rozwiniętym świecie. Badanie rzadkiej mendelowej postaci zwyrodnienia plamki dotyczyło genów fibul w patogenezie częstszych postaci tej choroby. Oceniliśmy pięć genów fibuliny u dużej grupy pacjentów z AMD. Metody
Przebadaliśmy 402 pacjentów z AMD i 429 osób z grupy kontrolnej z tej samej populacji kliniki. Pacjentów zbadano za pomocą oftalmoskopii pośredniej, mikroskopii z lampą szczelinową i fotografii dna oka w celu ustalenia obecności i fenotypowego wzoru AMD. Próbki DNA przeszukiwano pod kątem zmian sekwencji u pięciu członków rodziny genów fibuliny.
Wyniki
Zmiany sekwencji zmieniające aminokwasy stwierdzono we wszystkich pięciu genach fibuliny, z których wiele zaobserwowano tylko u pacjentów z AMD. Kilka zmienionych reszt zostało zachowanych podczas ewolucji. Siedmiu z 402 pacjentów z AMD miało zmienne sekwencje aminokwasowe zmieniające sekwencję w genie fibuliny 5, podczas gdy nie zaobserwowano u 429 osobników kontrolnych (P <0,01). Ponadto, tych siedmiu pacjentów miało małe, okrągłe druzy, które są powszechnie określane jako drugorzędne laminarne lub kutikularne druzy.
Wnioski
Mutacje błądzenia w genie fibryny 5 stwierdzono u 1,7% pacjentów z AMD. Wiele zmian w innych genach fibuliny również stwierdzono u tych pacjentów, a ewolucyjna konserwacja dotkniętych pozostałości sugeruje, że kilka z tych zmian może być również zaangażowanych w AMD.
Wprowadzenie
Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku w rozwiniętym świecie.1-3 U większości pacjentów choroba manifestuje się w postaci widocznych oftalmoskopowo żółtawych akumulacji białka i lipidów (zwanych druzami), które leżą poniżej nabłonek barwnikowy siatkówki i wewnątrz struktury zawierającej elastynę znanej jako membrana Brucha. W samych Stanach Zjednoczonych ponad 7 milionów ludzi ma druzy o wystarczającej wielkości i liczbie, że są narażeni na poważne ryzyko utraty wzroku4. AMD może być mechanicznie heterogenną grupą zaburzeń, a specyficzne mechanizmy chorobowe leżące u podstaw przeważająca większość przypadków jest obecnie nieznana. Jednak wiele badań sugeruje, że zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe prawdopodobnie odegrają rolę.5-7 Na podstawie badania innych dziedzicznych zaburzeń siatkówki AMD prawdopodobnie będzie wykazywać rozległą heterogeniczność genetyczną, obejmującą zmiany sekwencji funkcjonalnych w liczne geny, czasami pojedynczo i czasami w połączeniu. Ponieważ AMD jest zaburzeniem o późnym początku, wiele z tych odmian może mieć subtelny wpływ na białka, które kodują, i dlatego będzie miało różną ekspresyjność i niekompletną penetrację.
W ostatniej dekadzie wiele grup korzystało z klonowania pozycyjnego, aby spróbować zidentyfikować geny, które powodują dziedziczne dziedziczne choroby plamki w nadziei, że identyfikacja tych genów zapewni wgląd w późne formy choroby. Z użyciem tego podejścia zidentyfikowano kilka genów, 8-14, ale nie wykazano, aby przekonująco występowało w klinicznie istotnej części późnej degeneracji plamki.15,16 Mendlowska choroba plamista, która jest prawdopodobnie najbardziej podobna do typowej AMD jest różnie znana jako malattia leventinese, dystrofia siatkówkowa Doyne a i radialne druzy17 i jest spowodowana przez pojedynczą mutację (Arg345Trp) w genie fibuliny 3 (znanym również jako EFEMP1).
Marmorstein i wsp.18 zbadali oczy 86-letniej pacjentki z malattią leventinese i odkryli, że fibryna 3 gromadzi się wewnątrz i poniżej nabłonka barwnikowego siatkówki, ale nie w samych druzach.
[przypisy: dekstrometorfan, ambroksol, atropina ]
[więcej w: sampelin, karty invizimals, dentech rzeszów ]