IFN-y indukowany IL-12a jest zależne od przetwarzania kaspazy-1 prekursora IL-18

IL-12 i IL-18 to indukujące cytokiny IFN-y. W niniejszym badaniu rola endogennej IL-18 w indukcji IFN-y przez IL-12 badano na myszach. W obecności swoistego inhibitora kaspazy-1 (znanego również jako enzym konwertujący IL-1A lub ICE) IFN-y indukowanego przez IL-12p. ze splenocytów zmniejszono o 85%. Stosując splenocyty z myszy z niedoborem ICE, IFN-y indukowano IL-12a. został zmniejszony o 80%. Jednak rola ICE nie polegała na przetwarzaniu i uwalnianiu IL-1 .. Neutralizujące IgE anty-IL-18 zmniejszają IFN-y indukowane IL-12p. w splenocytach o 85%. Splenocyty hodowane in vitro spontanicznie uwalniały IL-18 do przedziału zewnątrzkomórkowego w czasie. Pozakomórkowe poziomy IL-18 znacząco korelowały z IFN-y indukowanym przez IL-12.. i były zmniejszone w komórkach uzyskanych od myszy z niedoborem ICE. In vivo, podawanie IL-12 zwiększało poziomy krążące IL-18 w myszach typu dzikiego, ale nie u myszy z niedoborem ICE. Zarówno neutralizacja niedoboru IL-18 i ICE znacznie zmniejszyła indukcję krążącego IFN-y. u myszy otrzymujących IL-12. Prekursor IL-18 ulegał konstytucyjnej ekspresji w wątrobach i śledzionach myszy nieleczonych. Ponadto podawanie IL-12 znacząco zwiększało poziomy IL-18 związane z wątrobą. Te dane pokazują, że endogenna IL-18 przecięta ICE znacząco przyczynia się do indukcji IFN-y. według IL-12. Wprowadzenie Dwie cytokiny, IL-12 i IL-18, są obecnie uważane za podstawowe induktory IFN-y. produkcja w reakcji zapalnej (1, 2). Jednak związek między tymi dwoma cytokinami wciąż nie jest w pełni zrozumiały. IL-12 jest heterodimeryczną cytokiną wytwarzaną głównie przez monocyty / makrofagi. Oprócz indukowania IFN-y, IL-12 stymuluje wytwarzanie innych cytokin, aktywuje naturalny zabójca (NK) i limfocyty T i promuje rozwój odpowiedzi typu T pomocnika typu (Th1) (1). Podawanie IL-12 myszom prowadzi do znacznej splenomegalii, atrofii grasicy, infiltracji makrofagów w tkankach i indukcji IFN-y. i TNF-a synteza (3. 5). Większość toksycznych skutków IL-12 wynika z jego zdolności do indukowania wysokich poziomów IFN-y (3). Toksyczność ogólnoustrojową obserwowano również u pacjentów z nowotworem leczonych wieloma dawkami IL-12 (6). Podobnie jak IL-12, IL-18 jest cytokiną pochodzącą z monocytów / makrofagów, która bierze udział w indukcji IFN-y. i inne cytokiny (2). IL-18 jest strukturalnie spokrewniona z IL-1. (7). Podobne do IL-1. prekursor, prekursor IL-18 (proA IL-18) również nie zawiera peptydu sygnałowego i wymaga kaspazy-1 (znanej również jako enzym konwertujący IL-1A lub ICE) do cięcia i uwalniania dojrzałej cząsteczki z wewnątrzkomórkowego przedział (7. 9). Tylko dojrzała IL-18 jest bioaktywna, podczas gdy proAl-18 jest biologicznie nieaktywna (10). Zatem, myszy z niedoborem ICE (ICE KO) mają defekt w produkcji i uwalnianiu dojrzałej, bioaktywnej IL-18, podczas gdy postać prekursorowa jest zwykle syntetyzowana (8). Znaczenie obecności IL-12 i IL-18 dla optymalnej indukcji IFN-y wykazano u myszy IL-18 i ICE KO (11. 13). W przypadku braku kosztu, IL-18 jest słabym induktorem IFN-y. Jednak synergia dla IFN-y produkcja jest obserwowana, gdy komórki są hodowane z IL-18 w obecności kostymuli (14. 16). Różne mechanizmy mogą wyjaśniać synergię między IL-12 i IL-18. W szczególności IL-12 podwyższa ekspresję receptora IL-18, tym samym czyniąc komórki bardziej wrażliwymi na IL-18 (17,18). Ponadto, IL-12 i IL-18 regulują aktywność transkrypcyjną IFN-y. promotor na różnych poziomach (19), dostarczając w ten sposób 2 różne sygnały do komórki produkującej IFN-a. IL-12 i IL-18 regulują także nawzajem swoją produkcję (20, 21). W niniejszym raporcie badaliśmy rolę IL-18 w indukcji IFN-y według IL-12
[przypisy: monoterapia, specjalmed, zagorz pl ]