Mutacja okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny powiązanego z wariantem złożonym Carneya ad 8

Nie wykryto mutacji u pacjentów z zespołami myksomii serca, u których nie występował zespół trismus-pseudocamptodactyly. Jednak w tej kohorcie zidentyfikowaliśmy niesynonimowe polimorfizmy MYH8. Chociaż te warianty mogą nie reprezentować patogennych mutacji, ponieważ są one obecne u pozornie normalnych osób, takie polimorfizmy mogą jednak być czynnikami predysponującymi dla śluzaka serca. Podobnie jak w przypadku innych procesów nowotworowych, śluzaki serca wymagają drugiego uderzenia przeciwko wariantowemu konstytucjonalnemu podłożu genetycznemu w celu zapoczątkowania procesu onkogenezy, a zatem mają niekompletną penetrację związaną z wiekiem.4 Nawet w rodzinach z kompleksem Carney spowodowanym przez scharakteryzowane mutacje PRKAR1A. aw rodzinie 1, która miała mutację R674Q MYH8, fenotyp mięśnia sercowego wykazuje niepełną penetrację. Tak więc, pozornie normalne osoby niosące rzadki polimorfizm MYH8 (np. M1229T) mogą nadal być zagrożone w przypadku śluzaków serca. W jaki sposób mutacje okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny mogą przyczyniać się do nieprawidłowego rozwoju mięśni szkieletowych, a także do powstawania nowotworów. Funkcje okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny i jej specyficzny wkład w miogenezę są nieznane. Badania myszy i ptaków wykazały, że ich ekspresja jest przejściowa, począwszy od rozwoju pączków kończyn, a następnie maleje po urodzeniu.24,27,32-34 Stosując PCR z odwrotną transkryptazą, zaobserwowaliśmy podobnie przejściową ekspresję okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny u ludzi. zarodkowego mięśnia szkieletowego i serca (dane nie przedstawione). Przynajmniej u dorosłych gryzoni i ptaków jego ekspresja jest dynamicznie regulowana w odpowiedzi na chorobę. Mimo że perinatalny łańcuch ciężki miozyny nie jest normalnie eksprymowany w dojrzałym mięśniu szkieletowym, to jest on stale eksprymowany zarówno w dystroficznym ptasim mięśniu34, jak i dorosłym gryzoniu i ptasim mięśniu, który regeneruje się po urazie.24,34,35 Nie wiadomo, czy taka ekspresja jest markerem patologii lub odgrywa aktywną rolę w odpowiedzi mięśnia na uraz, ponieważ regenerujący mięsień rekapituluje program ekspresji genów płodowych. Niemniej jednak, stwierdzenie prawidłowej ekspresji embrionalnej i okołoporodowej okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny w mięśniach szkieletowych sugeruje, że ekspresja mutantów prowadzi do artrogrypozy przez defekty rozwojowe.
Perinatalny łańcuch ciężki miozyny jest składnikiem sarcomere, a mutacja głowy białka może osłabiać interakcje miozyny z innymi białkami sarcomerycznymi, a także zmieniać obsługę ATP i energetykę komórkową. Hydroliza ATP przez sarcomeryczny silnik miozyny umożliwia ślizgową interakcję cienkiego filamentu z miozyną i cienkiego filamentu aktyny w celu wywołania skurczu mięśni w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych. Mutacja R674Q w ciężkim łańcuchu peroksyny miozyny lokalizuje się w części domeny wiążącej aktynę i może zmieniać interakcje miozyny z aktyną. Mutacje homologicznego genu łańcucha ciężkiego .-miozyny (MYH7) powodują kardiomiopatię przerostową i rozstrzeniową.2,36 Takie mutacje36 występują najczęściej w głowie miozyny i lokalizują się w domenach wiążących aktynę lub, podobnie jak mutacja R674Q w okołoporodowym łańcuchu ciężkim miozyny , flankujące strony wiążące ATP. W konsekwencji, zmutowane miozyny wykazują zmienioną mechanikę ze zwiększoną aktywnością ATP-azy i zwiększeniem prędkości ruchu filament-aktyna.
Chociaż nie opisano mutacji R671 MYH7, homologu R674 łańcucha ciężkiego miozyny, mutacje pobliskich reszt argininowych (652 i 663) w obrębie tego samego segmentu wiążącego aktynę powodują przerostową kardiomiopatię.2,36 Ponadto bliskość R674 do P-pętli zaangażowanej w wiązanie ATP dalej sugeruje, że istnieje potencjalna perturbacja wiązania ATP ze zmutowanym okołoporodowym łańcuchem ciężkim miozyny
[więcej w: cilostazol, ceftriakson, monoderma ]
[przypisy: szkoła podstawowa w zagórzu, trójglicerydy norma, zagorz pl ]