Mutacja okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny powiązanego z wariantem złożonym Carneya ad 9

Postawiliśmy hipotezę, że zmieniona perinatalna mechanika łańcucha ciężkiego miozyny może przyczyniać się do dysmorfogenezy płodowego mięśnia szkieletowego i ścięgien, z towarzyszącą artrogriozą szczęki i kończyn. Ponieważ mutacje innych izoform szkieletowych białek kurczliwych powodują artrogrypozę odmienną od charakteryzującej zespół trismus-pseudocamptodactyly, 18-20, specyficzny typ wrodzonej artrogrypozy może wynikać z unikalnych czasoprzestrzennych wzorców ekspresji białek sarcomerycznych. Powiązanie mutacji łańcucha ciężkiego okołoporodowej miozyny z mięczakami sercowymi sugeruje, że okołoporodowy ciężki łańcuch miozyny uczestniczy w regulacji komórek progenitorowych myxoma. Sugerowano, że śluzaki serca powstają ze słabo scharakteryzowanych, pluripotencjalnych, subendokardialnych komórek rezerwowych.4 W innych narządach, takich jak wątroba i nerki, ciężki łańcuch okołoporodowej miozyny ulega ekspresji w miofibroblastach 28, które są dominującym składnikiem komórkowym tkanki ziarninowej, a które odgrywają kluczową rolę w urazowym remodelowaniu kilku tkanek, w tym skóry, wątroby, nerek i serca.37 Miofibroblasty różnicują się wzdłuż kilku linii, aw sercu i innych narządach proliferują po urazie ischemicznym. Biorąc pod uwagę ekspresję okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny w miofibroblastach i nasze odkrycie, że uczestniczy on w patogenezie śluzaków serca, postawiliśmy hipotezę, że nieprawidłowości genetyczne w okołoporodowym łańcuchu ciężkim miozyny sprzyjają proliferacji miofibroblastów sercowych, co prowadzi do powstania nowotworu.
Mutacje zarówno w MYH8 jak i PRKAR1A wytwarzają kompleks Carney, co sugeruje, że okołoporodowy łańcuch ciężki miozyny i PKA są zaangażowane w co najmniej przecinające się szlaki metaboliczne regulujące wzrost serca. Chociaż nie wiadomo, że łańcuchy ciężkie miozyny są fosforylowane przez PKA, inne białka sarkomeryczne w kompleksie aktynowo-miozynowym (np. Troponina I i białko C wiążące się z miozyną) są substratami PKA.38 Ponadto, fosforylacja pobocznego czynnika stymulującego przez PKA pomaga regulować aktywność promotora miozyny. [39] Włączenie zmutowanego okołodobowego ciężkiego łańcucha miozyny do sarcomere może zakłócać sarcomeryczną integralność i zmieniać sygnalizację w dół, potencjalnie pośredniczoną przez PKA umiejscowioną na Z pasmach. Dlatego przewidujemy, że brak równowagi sarcomerów może wywoływać nie tylko kardiomiopatię, ale także nowotworzenie naczyń.
Z klinicznego punktu widzenia identyfikacja mutacji założycielskiej MYH8 u pacjentów z CNC-TPC powinna skłonić do przyszłej oceny ryzyka występowania śluzaków serca u pacjentów z zespołem rzekomoblastyczno-śledzionowym. Na razie badanie echokardiograficzne u takich pacjentów może pozwolić na rozpoznanie powstania nowotworu serca przed pojawieniem się objawów. Diagnostyka genetyczna preimplantacyjna została już zastosowana w zespołach ręka-ręka40, a wyjaśnienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw CNC-TPC będzie sprzyjać genetycznemu podejściu do diagnozy i leczenia śluzaków serca i artrogrypozy.
[podobne: alemtuzumab, anakinra, celiprolol ]
[patrz też: monoterapia, karty invizimals allegro, uremia ]