Mutacja okołoporodowego łańcucha ciężkiego miozyny powiązanego z wariantem złożonym Carneya

Rodzinne pęcherze śluzowe serca występują w zespole dziedzicznym złożonym z Carney. Chociaż mutacje PRKAR1A mogą powodować kompleks Carney, zaburzenie jest genetycznie heterogeniczne. Aby zidentyfikować przyczynę wariantu kompleksu Carney związanego z dystalną artrogrypozą (zespół trismus-pseudocamptodactyly), przeprowadziliśmy badania kliniczne i genetyczne. Metody
Zidentyfikowano dużą rodzinę z rodzinnymi świniakami sercowymi i zespołem trismus-pseudocamptodactyly (Family 1) i oceniono klinicznie wraz z dwiema rodzinami z trismusem i pseudokamptodaktylą. Analizy genetycznego wiązania przeprowadzono przy użyciu polimorfizmów mikrosatelitarnych w celu określenia locus dla tego wariantu kompleksu Carneya. Przeprowadzono klonowanie pozycyjne i analizy mutacji genów kandydujących, aby zidentyfikować genetyczną przyczynę choroby w rodzinie z kompleksem Carneya, a także w rodzinach z zespołem trismus-pseudocamptodactyly.
Wyniki
Oceny kliniczne wykazały, że kompleks Carney a podlegał kosegregacji z zespołem trismus-pseudocamptodactyly w Family 1, a analizy genetyczne wykazały powiązanie choroby z chromosomem 17p12-p13.1 (maksymalny wynik punktowy dla komórek, 4,39). Analiza sekwencji wykazała mutację missense (Arg674Gln) w okołoporodowym genie łańcucha ciężkiego miozyny (MYH8). Ta sama mutacja została również odkryta w dwóch rodzinach z zespołem trismus-pseudocamptodactyly. Arg674 jest wysoce konserwatywny ewolucyjnie, lokalizuje się w domenie wiążącej aktynę okołoporodowej głowy miozyny i jest blisko miejsca wiążącego ATP. Zidentyfikowaliśmy niesynonimowe polimorfizmy MYH8 u pacjentów z zespołami myksomii serca, ale bez artrogrypozy.
Wnioski
Opisujemy nowatorski zespół serca i ręki obejmujący rodzinne szpiczaki sercowate i dystalną artrogrypozę i wykazujemy, że te zaburzenia są spowodowane przez założycielską mutację w genie MYH8. Nasze odkrycia ukazują nowe role dla okołoporodowej miozyny zarówno w rozwoju mięśnia szkieletowego, jak i w procesie onkogenezy serca.
Wprowadzenie
Śluzaki serca są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami serca u dorosłych; około 7 procent jest składowymi rodzinnego autosomalnego zespołu dominującej postaci mnogiej zwanego kompleksem Carneya (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] numer 160980) .1-4 Rodzinne śluzaki serca są związane z plamistym zabarwieniem skóry i innymi fenotypami, w tym pierwszorzędowymi pigmentami guzkowata dysplazja kory nadnerczy, pozakardowe (często skórne) śluzaki, nerwiaki osłonkowe i guzy przysadki, tarczycy, jąder, kości, jajnika i piersi. Śluzaki sercowe nie rozwijają się u wszystkich pacjentów z kompleksem Carneya, ale u pacjentów dotkniętych chorobą występują co najmniej dwie cechy kompleksu lub jedna cecha i klinicznie znamienna historia rodzin. 5-7 We7,8 i inni9 wykazali, że mutacja PRKAR1A gen kodujący podjednostkę regulatorową R1. kinazy białkowej A (PKA) powoduje powstanie kompleksu Carneya. Uważa się, że inny locus występuje na chromosomie 2 w paśmie p16, ale nie zidentyfikowano żadnego genu.6
Opisujemy teraz dużą rodzinę z kompleksem Carney, która nie jest związana ani z mutacją w PRKAR1A, ani z 2p16. Dotknięci członkowie rodziny mają typowe objawy zespołu Carneya10, jak również zespół trismus-pseudocamptodactyly.11 Zespół trismus-pseudocamptodactyly (zwany również zespołem Hecht-Beals lub holendersko-Kentucky, numer OMIM 158300) jest dziedziczną dystalną artrogrypozą charakteryzującą się niezdolnością aby całkowicie otworzyć usta (trismus) i pseudokamptodaktyla, w którym zgięcie grzbietowe nadgarstka, ale nie w stanie zgnilizny, wywołuje mimowolny przykurcz zgięciowy dystalnych i proksymalnych stawów międzypaliczkowych
[podobne: klimakterium, agaricus, ceftriakson ]
[podobne: szkoła podstawowa w zagórzu, trójglicerydy norma, zagorz pl ]